Exscientia plc (Nasdaq: EXAI) hat heute zwei neue Entwicklungskandidaten im Bereich der Präzisionsonkologie bekanntgegeben: EXS74539 (‘539), ein LSD1-Inhibitor, und EXS73565 (‘565), ein MALT1-Proteaseinhibitor. Diese Präparate wurden gezielt entwickelt, um das Potenzial für den Patientennutzen zu verbessern und komplexe Designprobleme zu lösen, die die Erfolgswahrscheinlichkeit anderer Präparate in der Entwicklung einschränken könnten. Zurzeit werden IND-Enabling Studies durchgeführt, und das Unternehmen wird voraussichtlich in der zweiten Jahreshälfte 2023 ein Update zu den Plänen für die klinische Entwicklung unter Nutzung der Plattform für personalisierte Medizin von Exscientia vorlegen.
Beide Moleküle wurden im Rahmen einer Zusammenarbeit mit Celgene finanziert, das 2019 von Bristol Myers Squibb (BMS) übernommen wurde. Jedes Molekül erfüllte die Kriterien, für die BMS seine Option ausüben konnte. Die Optionen von Bristol Myers Squibb auf die Kandidaten sind nun erloschen, und Exscientia behält alle weltweiten Rechte an beiden Präparaten. Im Jahr 2021 wurde eine Vereinbarung zur Ausweitung der Zusammenarbeit auf weitere Programme in der Onkologie und Immunologie unterzeichnet. Diese Programme befinden sich derzeit in der aktiven Entwicklung.
„Aufbauend auf unserem Erfolg mit den CDK7-, A2A– und PKC-theta-Programmen zeigen diese Kandidaten deutlich, wie unsere KI-gesteuerte Plattform für Präzisionsdesign anspruchsvolle Zielprofile auf effizientere Weise lösen kann als die herkömmliche Arzneimittelforschung“, sagte Professor Andrew Hopkins, D.Phil., Gründer und Chief Executive Officer von Exscientia. „Sowohl ‘539 als auch ‘565 erfüllten die primären nichtklinischen Entwicklungsziele hinsichtlich Wirksamkeit, Selektivität, Dosierung und Sicherheit. Darüber hinaus haben diese Moleküle das Potenzial für sinnvolle Strategien zur Patientenauswahl, um das klinische Design zu optimieren. Wir sind begeistert von den vielversprechenden Möglichkeiten, die diese Wirkstoffe bei einem breiten Spektrum von hämatologischen und soliden Tumoren bieten.“
Erster potenter, selektiver, reversibler und hirndurchdringender LSD1-Inhibitor: EXS74539 (‘539) EXS74539 (‘539) ist ein differenzierter Lysin-Demethylase 1 (LSD1)-Inhibitor mit Potenzial sowohl für die Hämatologie als auch für die Onkologie. LSD1 demethyliert Histone, die eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Expression von Genen spielen, die die Differenzierung unterdrücken und die Vermehrung und das Überleben einer Reihe von Tumorarten fördern. Bisher ist es anderen LSD1-Inhibitoren in der Entwicklung nicht gelungen, die Kombination aus geeigneter Pharmakokinetik, guter Hirn-Penetranz und einem reversiblen Wirkmechanismus zu erreichen. Der Kandidat von Exscientia, ‘539, erreicht das Ziel einer geeigneten ZNS-Penetration, um Hirnmetastasen zu bekämpfen, die bei bestimmten Krebs-Subtypen weit verbreitet sind. Darüber hinaus haben In-vivo-Studien mit ‘539 eine günstige Wirkung in Xenotransplantationsmodellen für kleinzelligen Lungenkrebs (SCLC) gezeigt, mit dosisabhängiger Hemmung des Tumorwachstums. Studien haben außerdem ein günstiges Absorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und Ausscheidungsprofil (ADME) gezeigt, mit einer kürzeren voraussichtlichen Halbwertszeit beim Menschen als bei einigen LSD1-Inhibitoren, die derzeit in klinischen Studien getestet werden. In den bisher durchgeführten präklinischen Studien wurden keine Sicherheitsbedenken festgestellt. Exscientia wird Daten über die Entdeckung und Entwicklung von ‘539 auf einer wissenschaftlichen Konferenz in der ersten Hälfte des Jahres 2023 vorstellen.
Potenter und selektiver MALT1-Proteaseinhibitor mit potenzieller Sicherheitsdifferenzierung: Bei EXS73565 (‘565) handelt es sich um einen Proteaseinhibitor des MALT1-Proteins (MALT1 = mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1), der in der Hämatologie eingesetzt werden könnte. MALT1 ist eine Protease, die für die Aktivierung des NF-κB-Signalwegs entscheidend ist, der die unkontrollierte Vermehrung bösartiger T- und B-Zellen bei hämatologischen Krebserkrankungen fördert. Mit dem Präzisionsdesign-Ansatz von Exscientia konnte das Sicherheitsprofil für Wirkstoffe, die auf MALT1 abzielen, optimiert und gleichzeitig Potenz und Selektivität erzielt werden. Die Gerüste anderer MALT1-Inhibitoren in der Klinik hemmen UGT1A1, ein Enzym, das am Bilirubin-Stoffwechsel beteiligt ist, erheblich, was in der Klinik häufig zu dosislimitierenden Toxizitäten führt. In-vivo-Studien mit ‘565 haben eine Anti-Tumor-Aktivität in Mausmodellen und eine günstige Pharmakokinetik sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Ibrutinib gezeigt. In toxikologischen Studien wurde nachgewiesen, dass ‘565 einen akzeptablen therapeutischen Index aufweist und in der Lage ist, ein hohes Maß an Wirksamkeit, Selektivität und Sicherheit aufrechtzuerhalten und gleichzeitig eine bedeutende Hemmung von UGT1A1 zu vermeiden, die zu Hyperbilirubinämie führen kann.
„Mit drei bestehenden klinischen Programmen, die sich bereits in der Pipeline befinden, sind wir sehr zuversichtlich, dass wir unser Ziel von vier klinischen Wirkstoffen im Jahr 2024 erreichen werden“, so Prof. Hopkins weiter. „Unsere Vision lautet, die Art und Weise zu verändern, wie Arzneimittel entworfen, erforscht und entwickelt werden, wie wir mit unseren ersten acht Arzneimittelkandidaten gezeigt haben. Im Laufe des Jahres 2023 werden wir voraussichtlich weitere Einzelheiten zu diesen Programmen sowie zu unserer breiteren internen und partnerschaftlichen Pipeline bekannt geben.“
Über Exscientia
Exscientia ist ein Pharmatechnologieunternehmen, das sich der Entdeckung, dem Design und der Entwicklung der bestmöglichen Medikamente auf die schnellste und effektivste Weise mit Hilfe von KI widmet. Exscientia hat die erste funktionale Plattform für Präzisionsonkologie entwickelt, die in einer prospektiven klinischen Interventionsstudie erfolgreiche Orientierungshilfe bei der Behandlungswahl und bessere Ergebnisse für die Patienten bietet. Auch bringt sie mit Hilfe von KI entwickelte niedermolekulare Verbindungen bis zur klinischen Entwicklung voran. Unsere interne Pipeline richtet ihren Fokus auf die Nutzung unserer präzisionsmedizinischen Plattform in der Onkologie, während unsere Partner-Pipeline unseren Ansatz auf andere Therapiegebiete ausdehnt. Wir sind davon überzeugt, dass mit unserem neuen Ansatz zur Schaffung von Arzneimitteln die besten Ideen der Wissenschaft schnell in die besten Medikamente für Patienten umgesetzt werden können.
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